KLL semptomları genellikle zamanla gelişir.

KLL 60 yaş ve üzerindeki kişilerde genç erişkinlerden daha sık görülür. KLL görülen kişi sayısı 50 yaşın üzerinde artmaktadır.

Az sayıda hasta otuzlu veya kırklı yaşlarında KLL tanısı alır. Çocuklarda KLL görülmez.

 

Belirti ve Bulgular

KLL semptomları genellikle zamanla gelişir. KLL hastalığın erken döneminde hastanın iyilik hali üzerinde az miktarda etki gösterir. Bazı KLL hastalarında hiçbir semptom yoktur. Yıllık fiziksel veya tıbbi incelemenin bir parçası olarak veya başka bir hastalık nedeniyle yapılan kan testlerinden elde edilen anormal sonuçlar nedeniyle hastalıktan şüphelenilebilir. Beyaz küre (lenfosit) sayısındaki artış doktorun KLL tanısını dikkate almasına neden olan en yaygın bulgudur.

KLL’ nin belirti ve bulgularının birçoğunun başka hastalıklara bağlı ortaya çıkma olasılığı yüksektir. Tanı koymak için özgün kan ve kemik iliği tetkikleri yapılmalıdır.

KLL bazı belirti ve bulguları aşağıdadır:
 

Çabuk yorulma: Sağlıklı alyuvar sayısının azalması ve KLL hücrelerinin çoğalmasına bağlı olarak kişinin enerjisi azalır.
Normal aktiviteler sırasında nefes darlığı: Sağlıklı alyuvar sayısının azalması ve KLL hücrelerinin çoğalmasına bağlıdır.
Lenf nodları ve dalakta büyüme. KLL hücreleri çoğaldıkça çok sayıdaki KLL hücresi lenf nodları veya dalakta birikebilir.
Enfeksiyonlar. Kemik iliğinde çok fazla sayıda KLL hücresi bulunan kişilerde ciltte ve vücudun diğer bölgelerinde tekrarlayan enfeksiyonlar görülür. Bunun sebebi, KLL hücrelerinin enfeksiyonlara karşı sağlıklı lenfositler kadar iyi mücadele edememesidir.
Kilo kaybı. Bazı KLL hastaları daha az yemeleri ve/veya daha fazla enerji harcamaları nedeniyle kilo kaybederler.
 

Bazı hastalarda ağrı, ateş ve gece terlemeleri gibi başka belirtiler de bulunabilir.

Nedenler ve Risk Faktörleri

KLL genellikle herhangi bir çevresel veya eksternal faktöre eşlik etmemektedir. Ancak, Ulusal Bilim Akademisi Tıp Enstitüsü Vietnam’da kullanılan herbisidlerle KLL arasındaki “ilişkinin kanıtlarını” ortaya koyan “Gaziler ve Turuncu Etmen, 2002 Güncelleştirmesi” raporunu yayınladı.

KLL hastalarının birinci derece akrabalarında KLL gelişimi olasılığı KLL hastası birinci derece akrabası olmayanlara göre üç – dört kat daha fazladır. Ancak, risk yine de küçüktür. Örneğin, KLL hastasının 60-yaşındaki kardeşi veya çocuğunda KLL gelişme olasılığı 10.000’de 3 – 4 iken, aile hikayesi olmayan 60 yaşındaki herhangi bir bireyin şansı 10.000’de 1’dir.

Tanı

Kan Hücresi Sayısı ve İncelemesi. KLL tanısı genellikle kan hücresi sayısı ve kan hücreleri incelemesi sonucunda konur. KLL hastasında lenfosit sayısı artmıştır. Platelet sayısı ve kırmızı küre sayısı da düşük olabilir; hastalığın erken evrelerinde bu sayılar genellikle sadece hafifçe düşmüştür.

Kemik İliği İncelemesi. KLL tanısı koymak için genellikle kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi gerekli değildir. Bununla birlikte, genellikle tedavi başlamadan önce bu testlerin yapılması önerilir—test sonuçları daha sonra tedavi etkilerinin değerlendirilmesi için temel veriler sağlar. Tekrarlayan kemik iliği biyopsileri hastalık ile tedavi sonrasında belirli bir zaman sürecinde iyileşmesi beklenmeyen kan hücresi sayısı düşüklüğüne neden olan tedaviyle ilişkili sebeplerin ayrılmasında yararlıdır.

KLL hastalarında kemik iliği incelemesi kemik iliğindeki lenfosit sayısında artış ve sıklıkla normal kemik iliği hücrelerinde düşüş göstermektedir. Kemik iliği biyopsi sonuçları KLL’nin dört karakteristik özelliğinden birini gösterecektir: nodüler, interstisiyel, karma veya diffüz.

İmmünofenotipleme.

Lenfositlerin “immünofenotiplemesi” kanser hücrelerini normal immün hücrelerle karşılaştırarak KLL ve diğer lösemi ve lenfoma tiplerine tanı koymak için kullanılan önemli bir süreçtir. Test sonuçları bireyin lenfositlerinin monoklonal (tek bir kanser hücresinden derive edilen) olup olmadığını gösterir. Bu bulgu önemlidir çünkü lösemiyi erişkinlerde nadiren görülen nonkanseröz orijinli lenfositi artışından ayırmaktadır. Kandaki lenfosit sayısı hafif bir artış gösterdiğinde bu test özellikle önem kazanmaktadır. İmmünofenotipleme KLL hücrelerinin B-hücresi gelişimindeki değişiklikten mi yoksa T-hücresi gelişimindeki değişiklikten mi kaynaklandığını göstermektedir. Birçok KLL hastası B-hücre tipidir.
 

İmmünofenotipleme “akım sitometre” olarak adlandırılan aygıtla yapılır. Kan veya kemik iliğinden alınan hücre örneği hücre yüzeyindeki bir bölgeye spesifik antikorla etiketlenir. Hücreler akım sitometresine gider ve lazer ışınından geçer; hücreler antikora-spesifik yüzey özelliği taşıyorsa, ışık saçar ve sayılırlar.

Immünglobulin Seviyeleri. Kanda immünglobulin (gamma globulin) konsantrasyonu ölçümü bir diğer önemli testtir. İmmünglobulinler sağlıklı bireylerde vücudu enfeksiyondan korumak için B hücreleri tarafından yapılan ve “antikorlar” olarak adlandırılan proteinlerdir. KLL hücreleri etkin antikorlar yapamaz. KLL hücreleri geride kalan normal lenfositlerin antikor yapma yeteneğini de engeller. Sonuç olarak KLL’li bireylerde immünglobulin seviyesi düşüktür ve hastaların enfeksiyon riski artmıştır.

KLL Tedavisi

Bugünkü tedaviler KLL hastalarını iyileştirmemektedir, fakat hastalıkla başa çıkmaya yarayan bazı tedaviler mevcuttur. KLL tedavileri aşağıdakileri içermektedir

KLL tedavisinin hedefleri

• KLL hücrelerinin büyümesini yavaşlatmak

• Uzun süreli remisyon sağlamak (KLL bulguları olmadığında ve/veya hastalar günlük aktivitelerini yerine getirmek konusunda yeterince iyi hissettiklerinde)

• Enfeksiyon, halsizlik veya diğer semptomları olan hastaların daha iyi hissetmelerine yardım etmektir.

Bazı KLL hastaları hastalık ilerlemeden önce yıllarca gözle ve bekle yaklaşımıyla izlenebilirler. KLL hastasının tedavi kararı bir dizi faktöre dayanır 
 

KLL hastası genellikle hematolog veya onkolog tarafından tedavi edilir. Hastalara lösemi tedavisinde uzmanlaşmış bir doktora danışmaları ve bir klinik çalışmaya katılmalarının önerilip önerilmediği de dahil olmak üzere kendileri için en uygun tedavi seçeneklerini doktorlarıyla konuşmaları tavsiye edilir.

KLL Hastalarını Tedavi Etme Kararını Etkileyen Bazı Faktörler

-Kan lenfosit sayısında relatif olarak hızlı artış

-Lenf nodları büyümesi

-Dalak büyümesi

-Aneminin kötüleşmesi

-Platelet sayısının düşmesi

*Bu faktörlerin bazıları aynı anda mevcuttur.

Gözle ve Bekle. Kan sayımında minimum değişiklikler olan ve hiçbir semptomu olmayan KLL hastaları genellikle sadece izlenirler. Bu yaklaşım hastalığın stabil durumda mı yoksa ilerlemekte mi olduğuna karar vermek için tıbbi muayene ve periyodik test yapılmasını içermektedir. Gözle ve bekle yaklaşımıyla tedavi edilen KLL hastalarında ateş veya diğer enfeksiyon ya da hastalık belirtileri gelişirse doktorları tıbbi destek verir. Hastalık ilerlemeye başlarsa veya ilerlediğinde aktif tedaviye başlanır.

Bireyler KLL tanısı aldıklarında genellikle endişe duyarlar ve ardından tedaviye hemen başlamayacaklarını öğrenirler. Gözle ve bekle yaklaşımının kan sayımında minimum değişiklikler olan ve hiçbir semptomu bulunmayan KLL hastaları için güncel standart tedavi yaklaşımı olduğunu bilmek önemlidir. Birçok çalışmada düşük riskli KLL hastalarında gözle ve bekle yaklaşımıyla erken tedavi yaklaşımı karşılaştırıldı. Bugüne kadar düşük riskli KLL hastalarında erken tedavinin faydası gösterilememiştir. Birçok çalışma hastalığı erken evrede olan vakalarda alkilleyici ajan kullanımının sürviyi uzatmadığını göstermiştir. Semptomları olmayan KLL hastalarında tedavinin ertelenmesi ile erken tedavi karşılaştırması klinik çalışmalarda sürmekte olan çalışma alanıdır.

İlaç Tedavileri

Aşağıdaki tedaviler yeni tanı konmuş KLL, relaps gösteren KLL veya refrakter KLL hastalarını tedavi etmek için kullanılabilir  

Orta derecede veya yüksek riskli hastalık taşıyan hastalar genellikle kemoterapi ve/veya monoklonal antikor terapisiyle tedavi edilirler. Önerilen tedavi seçeneği genellikle hastanın genel sağlık durumu ve hastalığın evresine dayanmaktadır. Yaş bazı tedavi tipleri için bir faktör olabilir.

Kemoterapi. Fludarabin  KLL tedavisinde uygulanan en etkin kemoterapilerden biri olarak kabul edilmektedir. Fludarabin ve siklofosfamid —FC; fludarabin ve rituksimab—FR; fludarabin, siklofosfamid ve rituksimab—FCR— içeren ilaç kombinasyonları genellikle orta derecede veya yüksek riskli KLL hastalarını tedavi etmek için kullanılır. Tek başına fludarabin tedavisi ile FC veya çeşitli FCR rejimleri ile yapılan tedaviyi karşılaştıran çalışmalar kombinasyon tedavilerinin daha önce tedavi edilmemiş KLL hastalarında tam cevap sıklığını belirgin şekilde artırdığını göstermiştir. 

Hangi hastaların FCR tedavisinden buna karşılık hangilerinin diğer KLL tedavilerinden fayda sağlayabileceğini saptamak için ilave klinik çalışmalar yapılması gereklidir. Buna ilaveten fludarabin ile diğer ilaçları kombine eden tedavilerle ilgili klinik çalışmalar halen yürütülmektedir.

Bendamustin KLL tedavisinde onaylanan diğer bir kemoterapidir. Bendamustin ile rituksimab ve lenalidomid (RevlimidR) gibi diğer ilaçların kombinasyonu halen klinik çalışmalarda KLL hastalarının tedavisinde kullanılmaktadır.

Monoklonal Antikor Tedavisi. Monoklonal antikorlar laboratuarda biyomühendislikle elde edilen proteinlerdir. Her monoklonal antikor tedavisi hücre üzerindeki spesifik bir molekülü tanımlamak üzere tasarlanmaktadır. Monoklonal antikor tedavisi molekülü hedef almakta, hücreye yapışmakta ve hücrenin ölümüne neden olmaktadır.

Monoklonal antikor tedavileri rituksimab ve alemtuzumab  KLL hastalarını tedavi etmek için kullanılmaktadırlar.  Rituksimab KLL hücresi yüzeyinde CD20’yi hedef almaktadır; alemtuzumab CD52’yi hedefler. Alemtuzumab KLL tedavisinde tek ajan olarak onaylanmıştır. Hem rituksimab hem de alemtuzumab birçok KLL hastasının tedavi edilmesinde çok etkili olmuştur.

Klinik çalışmalarda bu tedavilerle ilgili çalışmalar sürdürülmektedir. Daha önce tedavi edilmemiş ve refrakter veya relaps gösteren KLL hastalarının tedavisinde ofatumumab  ve lumiliksimab gibi diğer yeni monoklonal antikorların tek başına veya kemoterapi ile kombine olarak kullanımıyla ilgili klinik çalışmalar sürdürülmektedir.

Birçok kemoterapi normal doku hücrelerinin yanı sıra KLL hücrelerini de etkiler. Monoklonal

antikor tedavisi bazı normal lenfositleri etkileyebilir fakat diğer birçok hücreyi koruyabilir. Her ne kadar hastanın veni içine monoklonal antikor infüzyonu kısa süreli ateş, titreme ve kan basıncı düşmesine neden olabilirse de, bireyler genellikle monoklonal antikor tedavisinde kemoterapiden daha az sıkıntı verici yan etki yaşarlar. 

Kan Hücresi Büyüme Faktörleri. KLL tedavisi düşük kırmızı küre sayısı ve düşük beyaz küre sayısını artırmak için kan hücresi büyüme faktörlerinin uygulanmasını içerebilir. Kan hücresi büyüme faktörleriyle tedavi KLL hastalarının yüksek doz kemoterapiye ait yan etkileri tolere etmelerine yardım edebilir.
 

Radyasyon Tedavisi. Lenf nodu kitlelerini ve böbrek, gastrointestinal kanal veya gırtlak gibi komşu vücut parçasının fonksiyonunu engelleyen kitleleri küçültmek için bazen radyasyon kullanılır.

Splenektomi. KLL hücreleri dalakta birikebilir ve bazı KLL hastalarında sorun yaratabilir. Çok büyümüş dalağın cerrahi olarak çıkarılması (splenektomi) kan hücresi sayısını artırabilir. Bu yaklaşım seçici bir tarzda kullanılır çünkü sadece hastanın dalağı KLL’den etkilenmişse yararlı olur.

Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisinde Kullanılan Bazı İlaçlar

Kemoterapi

Bendamustin

Klorambusil
Kladribin

Siklofosfamid

Doksorubisin

Fludarabin

Prednizon

Vinkristin

Monoklonal Antikor Tedavisi

Alemtuzumab

Lumiliksimab*

Ofatumumab*

Rituksimab*

Diğer İlaçlar

Flavopiridol [kinaz inhibitörü]*

Lenalidomid* [immünmodülatör]

*Klinik çalışmalarda üzerinde çalışma yapılmaktadır

Relaps Gösteren veya Refrakter KLL. “Relaps gösteren KLL” tedaviye cevap veren fakat altı ay veya daha sonra tedavi cevabı duran hastalık için terimdir. “Refrakter hastalık” remisyonla sonuçlanmayan (fakat stabil olan) KLL veya son tedaviden itibaren altı ay içinde kötüleşen hastalık için kullanılan terimdir.

Relaps gösteren veya refrakter KLL tedavisi alan hastalar daha fazla tedavi sonrasında kaliteli remisyon yılları geçirirler. Relaps gösteren KLL hastalarının tedavi kılavuzu genellikle yeni tanı konan hastaların tedavisiyle aynıdır.

İlk tedavi sonrasında kısa sürede progresyon gösteren refrakter KLL hastaları ve/veya del 17p olan KLL hücreleri taşıyan hastalar genellikle standart kemoterapiye cevap vermezler. Bu hastalara, klinik çalışma içindeki tedavinin kendileri için iyi bir seçenek olup olmadığını doktorlarıyla konuşmaları tavsiye edilmektedir. İlaç tedavileri veya allojenik kök hücre transplantasyonu için klinik inceleme protokolleri uygun tedavi seçenekleri sunabilir.

 

KLL Tedavisinin Amaçları

KLL tedavisinde deneyimli hekimlerin yer aldığı bir merkezde tedavi görmek önem taşımaktadır.
 

KLL tedavisinin amaçları şunlardır:
 

-KLL hücrelerinin çoğalmasını yavaşlatmak
-Uzun süreli remisyon sağlamak (KLL bulgularının olmaması ve/veya kişinin kendini günlük aktivitelerini yapabilecek kadar iyi hissetmesi)
-Enfeksiyon, halsizlik ve diğer belirtiler bulunan kişilerin kendilerini daha iyi hissetmelerini sağlamak

 

Tedavi Planlama ve Evreleme

Evreleme. KLL evrelemesi hem hastalığın nasıl ilerlediğini değerlendirme hem de tedavi planını geliştirme konusunda doktora yardımcı olur. KLL evreleme sistemlerinde dikkate alınanlar şunlardır

• Kan ve kemik iliği lösemik lenfosit sayısında artış

• Lenf nodlarının boyutu ve dağılımı

• Dalak boyutu

• Anemi derecesi ve kan platelet sayısındaki azalmanın derecesi.

Rai Evreleme Sistemi

Tanı Anında Evre ve Bulgular

Düşük Risk—0

Dolaşan kanda ve kemik iliğinde lenfosit sayısının anormal artışı
 

Orta Risk—I & II

Dolaşan kanda ve kemik iliğinde lenfosit sayısının anormal artışı ve lenf nodları genişlemesi

veya

Dolaşan kanda ve kemik iliğinde lenfosit sayısının anormal artışı ve dalak ve/veya karaciğer büyümesi
 

Yüksek Risk—III & IV

Dolaşan kanda ve kemik iliğinde lenfosit sayısının anormal artışı ve anemi (hemoglobin <11 g/dL)

veya

Dolaşan kanda ve kemik iliğinde lenfosit sayısının anormal artışı ve platelet sayısı düşüklüğü (plateletler <100,000/μL)

Binet Evreleme Sistemi

Tanı Anında Evre ve Bulgular

A

Dolaşan kanda lenfosit sayısının anormal artışı ve <3 alanda palpe edilebilir genişlemiş lenfoid doku

B

Dolaşan kanda lenfosit sayısının anormal artışı ve >3 alanda palpe edilebilir genişlemiş lenfoid doku

C

B ile aynı niteliklerin yanı sıra anemi (erkeklerde hemoglobin <11 g/dL veya kadınlarda hemoglobin <10 g/dL) veya düşük platelet sayısı (platelet <100,000/μL)

Kromozom Değişiklikleri. Bazı kromozom değişiklikleri doktorların yakın tıbbi takip veya bazı tedavi tiplerinden fayda sağlayabilecek olan KLL hastalarını belirlemelerine yardım edebilir. KLL hastalarının yaklaşık yarısında “G bant karyotipleme” adı verilen bir yöntemle test edildiğinde kromozom anomalileri bulunan KLL hücreleri vardır. KLL hastalarının yaklaşık %80’inde “floresan in situ hibridizasyon (FISH)” adı verilen yöntemle test yapıldığında kromozom anomalileri saptanmaktadır. Aşağıda daha sık rastlanan kromozom anomalilerinden bazı örnekler bulunmaktadır:

Del 13q

Kromozom 13’ün uzun kolundaki delesyon (del 13q) en sık rastlanan kromozom anomalisidir. Başka hiçbir kromozom anomalisiyle birlikte olmayan del 13q relatif olarak daha olumlu sonuçlara neden olmaktadır.

Trizomi 12

Hastaların yaklaşık %10-20’sinde olması gerektiği gibi iki kromozom yerine üç tane kromozom 12 (trizomi 12) taşıyan KLL hücreleri vardır. Trizomi 12 orta derecede riskli KLL ile ilişkilidir. Diğer kromozom anomalileriyle birlikte giden trizomi 12 tek başına trizomi 12’den daha fazla risk taşımaktadır.

Del 11q

KLL hastalarının %20’ye varan bölümünde KLL hücrelerinde kromozom 11’in uzun kolunda delesyon vardır (del 11q). Del 11q olan KLL hastalarının bir bölümü daha gençtir ve yüksek riskli hastalık taşımaktadır.

Kromozom 14 veya Kromozom 6

KLL hücrelerindeki kromozom 14 veya kromozom 6 yapısal anomalileri yüksek riskli hastalığa işaret etmektedir.

Del 17p

KLL hastalarının yaklaşık %10’unda kromozom 17’nin kısa kolunda delesyon vardır (del 17p). Bu bölgede tipik olarak delesyona uğrayan kritik gen TP53’tür. Del 17p olan KLL hastalarında yüksek riskli hastalık eğilimi vardır ve bu hastalar genellikle standart başlangıç tedavisine cevap vermezler.

Diğer faktörler hızlı ilerleyen hastalığın (yüksek riskli KLL) belirtisi olabilir ve doktorun yakın takibinin gerekli olduğuna işaret edebilir. Örneğin:

Kan lenfosit çiftleşmesi Lenfosit sayısı bir yıl içinde iki katına çıkan KLL hastalarında yüksek riskli KLL vardır ve bu hastaların yakın takibi gereklidir; stabil kalan lenfosit sayısı relatif olarak düşük riske işaret etmektedir.

B2M KLL hücrelerinden yayılan bir protein olan serum beta 2-mikroglobulin seviyesinin yüksekliği hastalığın daha fazla yayıldığını gösterir. Birçok çalışmada B2M ve CD23 gibi diğer serum markırlarının sürvi ve progresyonsuz sürvinin öngörülmesine yardım edebileceği bulunmuştur. Bu markırlara ait testler standardize edilmelidir ve KLL hastalarının tedavisindeki relatif değerini belirlemek için klinik çalışmalar içinde daha fazla çalışma yürütülmelidir.

CD38 CD immün hücre yüzeyindeki spesifik molekülü tanımlamak için bir sayı ile birlikte kullanılan “küme işareti” teriminin kısaltmasıdır. KLL hücreleri üzerindeki CD38 ifadesi yüksek riskli KLL göstergesi olabilir.

Mutasyona uğramamış IgHvMutasyona uğramamış immünglobulin ağır zincir değişken bölge geni (IgHv) yüksek riskli hastalık olasılığına işaret etmektedir.

ZAP-70 ZAP-70 (zeta ile ilişkili protein 70) artışı yüksek riskli hastalıkla ilişkili olabilir.

ZAP-70 değerlendirmesini standardize etmek ve Zap-70, CD38 ekspresyonu ve mutasyona uğramamış IgHv’ninKLL hastalarının tedavisini nasıl etkileyeceğini belirlemek için daha fazla klinik çalışma yürütülmelidir.
 

Yineleyen veya Refrakter KLL'de Tedavi

“Yineleyen KLL” önce tedaviye yanıt veren, ancak tedaviden altı ay veya daha uzun süre sonra yanıtın kaybolduğu KLL vakaları için kullanılan terimdir. “Refrakter KLL” ise remisyona girmeyen (stabil kalabilir) veya son tedavinin uygulanmasından sonraki altı ay içinde daha kötüye giden KLL vakaları için kullanılan terimdir.

Yineleyen veya refrakter KLL hastaları ek tedavi ile genellikle yıllarca remisyonda kalarak kaliteli bir yaşam sürer. Yineleyen veya refrakter KLL hastalarında genellikle yeni tanı konulan kişilerdeki tedavi yöntemleri uygulanır. Ancak, bazı refrakter KLL hastalarında aşağıdaki durumlar ortaya çıkabilir:

-İlk tedaviden sonra KLL hücre çoğalması (hastalığın ilerlemesi) olan kısa bir dönem
-17p delesyonu (kromozom değişikliği) olan KLL hücreleri

Bu tür KLL hastalarında standart ilaç tedavisine yanıt alınmayabilir. Bu hastalar, klinik çalışmalarda tedavi görme konusunda doktorlarıyla görüşmelidir.

 

Tedavi Yanıtı ve Takip

KLL’li hastaların tedavi sonuçları büyük değişiklikler göstermekte ve hastalığın evresi, yüksek riskli hastalıkla ilişkili çeşitli faktörlerin varlığı veya yokluğu, hastanın genel sağlık durumu ve diğer faktörler beklenen sonuçları etkiler. Yapılan çalışmalar yeni tedavi kombinasyonları ve yaklaşımların sürvi süresini uzatabildiğini göstermektedir. KLL hastaları potansiyel bireysel sonuçlar konusunda doktorlarına danışmalıdırlar.